TTP399: การรักษาด้วยยาครั้งแรกสำหรับโรคเบาหวานประเภท 1?

ยาเม็ดใหม่ที่รับประทานวันละครั้งอาจเป็นยาชนิดแรกในการรักษาโรคเบาหวานประเภท 1 (T1D)

ขณะนี้อยู่ระหว่างการพัฒนาโดย vTv Therapeutics บริษัท ยาในนอร์ทแคโรไลนายาในอนาคตนี้เรียกว่า TTP399 นั่นคือชื่อเล่นในขั้นตอนการสืบสวนซึ่งจะถูกแทนที่ด้วยชื่อแบรนด์ Snappier ในที่สุด

หากนำออกสู่ตลาด vTv แนะนำว่ายาประจำวันที่รับประทานควบคู่ไปกับอินซูลินอาจหมายถึงระดับ A1C ที่ต่ำลงเวลากลูโคสในช่วง (TIR) ​​มากขึ้นโดยไม่เสี่ยงต่อการเกิดภาวะน้ำตาลในเลือดสูงหรือน้ำตาลในเลือดสูงขึ้น (น้ำตาลในเลือดสูงหรือต่ำอย่างเป็นอันตราย) อินซูลินลดลง ความต้องการและไม่มีผลข้างเคียงที่มักมาพร้อมกับยาเสริมที่มีแนวโน้มว่าน้ำตาลในเลือดจะดีขึ้น

จนถึงปัจจุบันไม่มีการรักษาช่องปากเช่นนี้สำหรับ T1D มีเพียงยาเบาหวานชนิดที่ 2 (T2D) ที่มักใช้โดยผู้ที่มี T1D“ off-label” (หมายถึงไม่ได้รับการรับรองจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา)

“ นี่จะเป็นการสร้างประวัติศาสตร์” ดร. จอห์นบูส์ผู้อำนวยการศูนย์เบาหวานและสถาบันวิทยาศาสตร์การแปลและคลินิกแห่งมหาวิทยาลัยนอร์ทแคโรไลนา (UNC) ที่โรงเรียนแพทย์ Chapel Hill กล่าว

“ สิ่งที่สำคัญที่สุดคือเป็นครั้งแรกที่สามารถได้รับการอนุมัติในสหรัฐอเมริกาสำหรับโรคเบาหวานประเภท 1 และไม่มีส้น Achilles แบบที่เราเคยเห็นบ่อยๆจากการรักษาอื่น ๆ ที่ใช้ร่วมกับอินซูลิน” เขากล่าว

TTP399 คืออะไร?

สารประกอบโมเลกุลขนาดเล็กนี้เป็นตัวกระตุ้นกลูโคไคเนสที่เลือกโดยตับ (GKA) ซึ่งหมายความว่ามีเป้าหมายไปที่ตับและช่วยปรับปรุงการรับและการตอบสนองของกลูโคสตามธรรมชาติของร่างกาย

การทำงานภายในตับ TTP399 ช่วยให้สามารถประมวลผลกลูโคสเป็นพลังงานได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้นดังนั้นน้ำตาลในเลือดจึงไม่สูงขึ้นอย่างรวดเร็วเหมือนอย่างที่อื่น (ระดับน้ำตาลในเลือดพุ่งสูงขึ้นหลังรับประทานอาหารโดยเฉพาะอย่างยิ่งหลังจากรับประทานคาร์โบไฮเดรต)

สารประกอบ GKA เป็นส่วนที่น่าสนใจในการพัฒนายารักษาโรคเบาหวานมาตั้งแต่ปี 1990 โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับ T2D แต่มักนำไปสู่ผลข้างเคียงในคนดังนั้นจึงไม่ประสบความสำเร็จในการรักษาใหม่ ๆ อย่างที่หวังไว้

นี่เป็นครั้งแรกที่มุ่งเน้นไปที่ T1D

การวิจัยที่มีแนวโน้ม

บริษัท วิจัยทางคลินิกเพิ่มสัญญาข้อเสนอ TTP399 สำหรับการรักษา T1D

ในเดือนมิถุนายน 2019 vTv ได้เผยแพร่ผลลัพธ์จากส่วนแรกของการทดลองระยะที่ 2 แบบสองแฉกขนานนามว่าการทดลอง Simplici-T1

การศึกษาแบบ "เรียนรู้และยืนยัน" แบบหลายศูนย์นี้มีผู้เข้าร่วม 20 คนที่ใช้ทั้งปั๊มอินซูลินและ CGM ในขาแรกแสดงให้เห็นว่า A1C โดยรวมลดลง 0.6 เปอร์เซ็นต์หลังจากใช้ยา 12 สัปดาห์รวมทั้งการใช้อินซูลินลดลงโดยไม่มีอาการ hypos หรือเหตุการณ์ใด ๆ คีโตอะซิโดซิสจากเบาหวาน (DKA)

ขาที่สองตามมาด้วยผลการศึกษาที่ออกในต้นปี 2563 ซึ่งรวมถึงผู้เข้าร่วม 85 คนที่มี T1D โดยใช้ CGM กับทั้งปั๊มอินซูลินและการบำบัดด้วย MDI (ฉีดหลายครั้งทุกวัน) เพื่อขยายการมีส่วนร่วมในการศึกษา

ผลลัพธ์แสดงให้เห็นว่าการปรับปรุง A1C เหมือนกับขาแรกโดยการวิเคราะห์ทุติยภูมิช่วยขจัดความเป็นไปได้ที่อินซูลินส่วนเกินจะรับผิดชอบต่อ A1C ที่ดีขึ้น โดยรวมแล้วการลด A1C คือ 0.21 เปอร์เซ็นต์สำหรับผู้ที่รับ TTP399

Buse ซึ่งเป็นผู้นำการศึกษาตั้งข้อสังเกตว่าสิ่งสำคัญในการทดลองทางคลินิกสำหรับยาเสริมการรักษาด้วยอินซูลินที่คุณต้องพิจารณาอย่างใกล้ชิดสำหรับการเปลี่ยนแปลงอินซูลินที่เกิดขึ้นในระหว่างการทดลอง สิ่งนี้เกิดขึ้นที่นี่และให้ผลลัพธ์ในเชิงบวกเช่นเดียวกันเขากล่าว

ดร. จอห์น Buse

สองในสามของผู้เข้าร่วมการศึกษาพบว่า A1C ลดลงและปริมาณอินซูลินที่ต้องการลดลงรวมถึงปริมาณอินซูลินที่ใช้ในมื้ออาหารลดลงร้อยละ 11

สิ่งที่น่าประทับใจอีกอย่างคือการปรับปรุง TIR โดยประมาณ 2 ชั่วโมงต่อวันสำหรับผู้ที่ใช้ TTP399 ในช่วงทดลองใช้

“ สิ่งนี้บอกฉันว่าอย่างน้อยสำหรับผู้ป่วยบางกลุ่มยาตัวนี้ก็ทำในสิ่งที่เราต้องการ” Buse กล่าวและยังไม่ชัดเจนว่าการให้อินซูลินน้อยลงนั้นเป็นผลมาจากปริมาณอินซูลินที่ลดลงหรือไม่

“ แต่อีกครั้งเราเห็นว่าผลลัพธ์เหล่านี้ไม่ใช่เรื่องบังเอิญเนื่องจากยังคงเกิดขึ้นในการทดลองนี้” เขากล่าว

จนถึงปัจจุบันการทดลองทางคลินิก 12 ครั้งได้ตรวจสอบสารประกอบนี้รวมถึงการศึกษา 6 เดือนซึ่งผู้เข้าร่วมที่มี T2D เห็นว่าการลด A1C อย่างต่อเนื่องและมีความหมายรวมทั้งไม่มีภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำหรือ DKA

Buse กล่าวว่าเขาเชื่อว่าหนึ่งในแง่มุมที่เปลี่ยนแปลงเกมมากที่สุดของ TTP399 คือไม่มีผลข้างเคียงแบบดั้งเดิมเช่นคอเลสเตอรอลที่สูงขึ้นหรือคลื่นไส้ซึ่งพบได้บ่อยในงานวิจัยที่ผ่านมาเกี่ยวกับโมเลกุล GKA สำหรับ T2D และมักจะเห็นได้จากยาเสริมที่ใช้ร่วมกับอินซูลิน

“ ฉันกระตือรือร้นมากเกี่ยวกับเรื่องนี้ในฐานะการบำบัดเสริมสำหรับโรคเบาหวานประเภท 1 เพื่อใช้ร่วมกับอินซูลินและอาจมีผลกระทบอย่างมาก” โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับผู้ป่วยที่ต่อสู้กับการใช้อินซูลินอย่างแม่นยำ Buse กล่าว

“ แมลงวันในครีมสิ่งเดียวที่ทำให้ฉันหยุดนิ่งในเรื่องราวทั้งหมดนี้คือตอนนี้เรายังคงพูดถึงคนไข้จำนวนหนึ่งอยู่” เขาเตือน

“ เราต้องการการทดลองที่ใหญ่ขึ้นกับผู้คนจำนวนมากขึ้นและไซต์อื่น ๆ นอกเหนือจาก UNC จากนั้นเราจะทราบด้วยความมั่นใจมากขึ้นว่าประโยชน์คืออะไร” เขากล่าว

20 ปีในการสร้าง

ที่น่าสนใจคือแนวคิดของ TTP399 เกิดขึ้นเมื่อประมาณ 20 ปีที่แล้วหลังจาก vTv ก่อตั้งขึ้นครั้งแรกในปี 2000 ในชื่อ TransTech Pharma โดยใช้เทคโนโลยีที่เป็นกรรมสิทธิ์ในการพัฒนาสารประกอบโมเลกุลขนาดเล็ก

ในเวลานั้น Novo Nordisk บริษัท ยายักษ์ใหญ่ซึ่งเป็นหนึ่งในผู้ผลิตอินซูลิน“ รายใหญ่สามราย” ทั่วโลกสนใจโมเลกุลขนาดเล็กที่กำหนดเป้าหมาย GKA ในตับ แต่ไม่ใช่ตับอ่อน

จากนั้น TransTech ใช้เทคโนโลยีในการค้นพบโมเลกุลขนาดเล็กโดยเฉพาะและทำงานร่วมกับ Novo เป็นเวลาหลายปี

แต่กว่าทศวรรษที่ผ่านมาโนโวย้ายออกจากโมเลกุลขนาดเล็กและละทิ้งงานวิจัยนี้ vTv ต้องรักษาสารประกอบ TTP399 ที่ค้นพบและดำเนินการวิจัยต่อไป

“ เราเปลี่ยนแนวความคิดเกี่ยวกับยาตัวนี้ไปจนถึงการทดสอบในประเภท 2 และตอนนี้มุ่งเน้นไปที่ประเภท 1” Steve Holcombe ซีอีโอของ vTv กล่าว

แชมป์จากสเปน

ผู้นำในการวิจัย TTP399 นี้คือดร. คาร์เมนวัลคาร์ซรองประธานบริหารและประธานเจ้าหน้าที่ฝ่ายวิทยาศาสตร์ของ vTv ซึ่งเกี่ยวข้องกับยานี้มาตั้งแต่เริ่มต้น

นักประดิษฐ์ที่มีชื่อของเธอติดอยู่ในสิทธิบัตรจำนวนมากตลอดหลายปีที่ผ่านมา Valcarce เคยทำงานที่ Novo Nordisk ในต่างประเทศในฐานะหัวหน้าโครงการ GKA ก่อนออกจากสเปนในปี 2550 เพื่อเข้าร่วม vTv ในสหรัฐอเมริกาและดำเนินการวิจัยเกี่ยวกับสารประกอบนี้ต่อไป

“ เป็นเรื่องเหลือเชื่อมากที่ได้เห็นความคิดของเธอเติบโตขึ้นจากจุดเริ่มต้นข้ามทะเลจากสเปนพร้อมกับสามีและลูกชายของเธอเพื่อเป็นพลเมืองของสหรัฐอเมริกาและเป็นส่วนหนึ่งของทีมของเราในการก้าวไปข้างหน้านี้” Holcombe กล่าว “ ตอนนี้เธอเป็นหนึ่งในผู้เชี่ยวชาญที่นี่ในสหรัฐอเมริกาจากมุมมองทางคลินิกและทางวิทยาศาสตร์และมีความหลงใหลในเรื่องนี้”

ในฐานะที่เป็น บริษัท ขนาดเล็กประมาณหนึ่งชั่วโมงทางตะวันตกของ North Carolina Research Triangle อันทรงเกียรติซึ่งยึดโดยมหาวิทยาลัยวิจัยชั้นนำ vTv มีพนักงานประมาณสองโหลและมุ่งเน้นไปที่ TTP399 รวมถึงโมเลกุลขนาดเล็กอื่น ๆ อีกเจ็ดหรือแปดโมเลกุลในขั้นตอนการทดลองทางคลินิกตั้งแต่ต้นถึงกลาง

“ นี่คือม้านำของเราในตอนนี้และเป็นที่ที่นักลงทุนส่วนใหญ่ของเราสนใจ” Holcombe กล่าว “ เราคิดว่าเราอยู่ในตำแหน่งที่ไม่เหมือนใครและเราจะผลักดันมันต่อไป”

นำยาออกสู่ตลาด

Holcombe กล่าวว่าพวกเขาหวังว่าจะได้รับการอนุมัติจาก FDA ภายในสิ้นปี 2563 เพื่อเริ่มการทดลองระยะที่ 3 กับผู้เข้าร่วมและไซต์จำนวนมากขึ้นและเริ่มสรุปการติดฉลากผลิตภัณฑ์

ไทม์ไลน์บางส่วนอาจขึ้นอยู่กับความล่าช้าของ COVID-19 ในการทำการทดลองวิจัยทางคลินิกโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีการเจาะเลือดและการใช้ยาที่เกิดขึ้นด้วยตนเอง

ด้วยเหตุนี้อาจต้องใช้เวลาอย่างน้อยอีกหนึ่งปีหรือสองปีก่อนที่การทดลองทางคลินิกในระยะสุดท้ายจะเป็นรูปเป็นร่างเพื่อเริ่มก้าวไปสู่การค้า

Holcombe ชี้ให้เห็นว่า vTv เป็น บริษัท ที่มีขั้นตอนทางการแพทย์ซึ่งหมายความว่าพวกเขามีแนวโน้มที่จะหาพันธมิตรที่สนใจซื้อยาหรือออกใบอนุญาตเพื่อขาย (ไม่ใช่เรื่องแปลกและเกิดขึ้นเป็นประจำในเภสัชภัณฑ์)

นั่นหมายความว่าเมื่อ TTP399 ผ่านการวิจัยทางคลินิกและการประเมินของ FDA แล้วจะมีการเปิดตัวและจำหน่ายโดย บริษัท ยาอื่นซึ่งอาจเป็นผู้ผลิตอินซูลิน Novo ซึ่งอยู่ที่นั่นในช่วงแรก

“ เราได้พูดคุยกับ บริษัท ยารายใหญ่บางแห่งที่บอกว่าเมื่อเรามีข้อมูลที่จะแสดงมากขึ้นพวกเขาอาจสนใจ คนเหล่านี้สนใจเพราะพวกเขาต้องการที่จะโยนสิ่งนี้ลงในถุงยาและเสนอให้พร้อมกับทุกอย่างที่ขายได้” Holcombe กล่าว

ในฐานะผู้ที่อาศัยอยู่กับ T1D มาหลายสิบปีเราชอบที่จะโยนยาเม็ดวันละครั้งที่ง่ายและมีประสิทธิภาพลงในถุงยาของเราด้วย